स्टेनलेस स्टील 347 / 347H वेल्डेड कॉइल ट्यूब्स झेमिकल घटक, स्नायू पेशींच्या यांत्रिक ट्रान्सडक्शनमध्ये डिस्ट्रोफिन ग्लायकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्सची भूमिका

Nature.com ला भेट दिल्याबद्दल धन्यवाद.तुम्ही मर्यादित CSS समर्थनासह ब्राउझर आवृत्ती वापरत आहात.सर्वोत्तम अनुभवासाठी, आम्ही शिफारस करतो की तुम्ही अद्ययावत ब्राउझर वापरा (किंवा इंटरनेट एक्सप्लोररमध्ये सुसंगतता मोड अक्षम करा).याव्यतिरिक्त, सतत समर्थन सुनिश्चित करण्यासाठी, आम्ही शैली आणि JavaScript शिवाय साइट दर्शवतो.
प्रति स्लाइड तीन लेख दर्शवणारे स्लाइडर.स्लाइड्समधून जाण्यासाठी मागील आणि पुढील बटणे वापरा किंवा प्रत्येक स्लाइडमधून जाण्यासाठी शेवटी स्लाइड कंट्रोलर बटणे वापरा.

डिस्ट्रोफिन हे कंकाल स्नायू आणि कार्डिओमायोसाइट्समधील डिस्ट्रोफिन-ग्लायकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स (DGC) चे मुख्य प्रोटीन आहे.डिस्ट्रोफिन एक्टिन सायटोस्केलेटनला एक्स्ट्रासेल्युलर मॅट्रिक्स (ECM) ला बांधतो.एक्स्ट्रासेल्युलर मॅट्रिक्स आणि इंट्रासेल्युलर सायटोस्केलेटन यांच्यातील कनेक्शन तुटल्याने कंकाल स्नायू पेशींच्या होमिओस्टॅसिससाठी विनाशकारी परिणाम होऊ शकतात, ज्यामुळे अनेक स्नायू डिस्ट्रॉफी होतात.याव्यतिरिक्त, कार्यात्मक DGCs कमी झाल्यामुळे प्रगतीशील डायलेटेड कार्डिओमायोपॅथी आणि अकाली मृत्यू होतो.डिस्ट्रोफिन आण्विक स्प्रिंग म्हणून कार्य करते आणि डीएचए सारकोलेमाची अखंडता राखण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते.शिवाय, DGC ला मेकॅनिस्टिक सिग्नलिंगशी जोडणारे पुरावे जमा होत आहेत, जरी ही भूमिका फारशी समजलेली नाही.या पुनरावलोकन लेखाचा उद्देश डीजीसी आणि मेकॅनोट्रांसडक्शनमधील त्यांच्या भूमिकेचे आधुनिक दृश्य प्रदान करणे आहे.आम्ही प्रथम स्नायू पेशी यांत्रिकी आणि कार्य यांच्यातील जटिल संबंधांवर चर्चा करतो आणि नंतर स्नायू पेशी बायोमेकॅनिकल अखंडतेच्या मेकॅनोट्रांसडक्शन आणि देखभालमध्ये डिस्ट्रोफिन ग्लायकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्सच्या भूमिकेवरील अलीकडील संशोधनाचे पुनरावलोकन करतो.शेवटी, कार्डिओमायोपॅथीवर विशेष लक्ष केंद्रित करून संभाव्य भविष्यातील हस्तक्षेप बिंदू हायलाइट करण्यासाठी डीजीसी सिग्नलिंग मेकॅनोसिग्नलिंग मार्गांना कसे छेदते हे समजून घेण्यासाठी आम्ही वर्तमान साहित्याचे पुनरावलोकन करतो.
पेशी त्यांच्या सूक्ष्म पर्यावरणाशी सतत संवाद साधत असतात आणि बायोमेकॅनिकल माहितीच्या व्याख्या आणि एकत्रीकरणासाठी त्यांच्यामध्ये द्वि-मार्ग संवाद आवश्यक असतो.बायोमेकॅनिक्स स्पेस आणि वेळेतील एकंदर सेल्युलर फिनोटाइप नियंत्रित करून मुख्य त्यानंतरच्या घटना (उदा. साइटोस्केलेटल पुनर्रचना) नियंत्रित करते.कार्डिओमायोसाइट्समधील या प्रक्रियेचा मध्यवर्ती भाग हा तटीय प्रदेश आहे, तो प्रदेश जिथे सारकोलेमा इंटिग्रिन-टॅलिन-व्हिनक्यूलिन आणि डिस्ट्रोफिन-ग्लायकोप्रोटीन (डीजीसी) कॉम्प्लेक्सने बनलेल्या सारकोमेरला जोडतो.इंट्रासेल्युलर सायटोस्केलेटनला जोडलेले, हे वेगळे फोकल अॅडसेन्स (FAs) बायोमेकॅनिकल आणि बायोकेमिकल सेल्युलर बदलांचे कॅस्केड प्रसारित करतात जे भेदभाव, प्रसार, ऑर्गनोजेनेसिस, स्थलांतर, रोग प्रगती आणि बरेच काही नियंत्रित करतात.बायोमेकॅनिकल शक्तींचे जैवरासायनिक आणि/किंवा (एपीआय) अनुवांशिक बदलांमध्ये रूपांतरण मेकॅनोट्रांसडक्शन1 म्हणून ओळखले जाते.
इंटिग्रिन ट्रान्समेम्ब्रेन रिसेप्टर 2 हे पेशींमध्ये बाह्य पेशी मॅट्रिक्स अँकर करण्यासाठी आणि अंतर्गत आणि बाह्य सिग्नलिंगमध्ये मध्यस्थी करण्यासाठी फार पूर्वीपासून ओळखले जाते.इंटिग्रिनच्या समांतरपणे, DGCs ECM ला सायटोस्केलेटनशी बांधतात, सेल 3 च्या बाहेरील आणि आतमध्ये एक महत्त्वपूर्ण दुवा स्थापित करतात.पूर्ण-लांबीचे डिस्ट्रोफिन (Dp427) प्रामुख्याने हृदयाच्या आणि कंकालच्या स्नायूंमध्ये व्यक्त केले जाते, परंतु मध्यवर्ती मज्जासंस्थेच्या ऊतींमध्ये देखील दिसून येते, ज्यामध्ये डोळयातील पडदा आणि पुरकिंज टिश्यू 4 समाविष्ट आहे.इंटिग्रिन आणि डीजीसीमधील उत्परिवर्तन हे मस्क्यूलर डिस्ट्रोफी आणि प्रोग्रेसिव्ह डायलेटेड कार्डिओमायोपॅथी (डीसीएम) (टेबल 1)5,6 चे कारण मानले जाते.विशेषतः, केंद्रीय डिस्ट्रोफिन प्रोटीन डीजीसी एन्कोडिंग डीएमडी उत्परिवर्तनांमुळे ड्यूचेन मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) 7 होतो.DGC α- आणि β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin आणि dystrophin 8 सह अनेक उप-संकुलांनी बनलेले आहे.
डिस्ट्रोफिन हे DMD (Xp21.1-Xp22) द्वारे एन्कोड केलेले सायटोस्केलेटल प्रोटीन आहे जे DGC राखण्यात मध्यवर्ती भूमिका बजावते.DGC सारकोलेमाची अखंडता राखते, स्ट्रीटेड स्नायूंच्या ऊतींचे प्लाझ्मा झिल्ली.डिस्ट्रोफिन पुढे आण्विक स्प्रिंग आणि आण्विक स्कॅफोल्ड 9,10 म्हणून काम करून आकुंचनमुळे होणारे नुकसान कमी करते.पूर्ण-लांबीच्या डिस्ट्रोफिनचे आण्विक वजन 427 kDa आहे, तथापि, DMD मधील अनेक अंतर्गत प्रवर्तकांमुळे, Dp7111 सह अनेक नैसर्गिकरित्या कापलेले आयसोफॉर्म्स आहेत.
ऍक्सेसरी प्रथिने डिस्ट्रोफिनमध्ये स्थानिकीकृत असल्याचे दर्शविले गेले आहे, ज्यामध्ये न्यूरोनल नायट्रिक ऑक्साईड सिंथेस (nNOS), होय-संबंधित प्रोटीन (YAP) आणि कॅव्होलिन -3 सारख्या वास्तविक मेकॅनोट्रांसड्यूसरचा समावेश आहे, अशा प्रकारे सेल्युलर सिग्नलिंगचे महत्त्वपूर्ण घटक दर्शवितात.संयुगे 12, 13, 14. आसंजन व्यतिरिक्त, पेशी आणि मॅट्रिक्स यांच्यातील परस्परसंवादाशी संबंधित सेल्युलर यंत्रणा, इंटिग्रिन आणि त्यांच्या डाउनस्ट्रीम लक्ष्यांद्वारे तयार होते, हे दोन कॉम्प्लेक्स सेलच्या "आत" आणि "बाहेरील" दरम्यान इंटरफेस दर्शवतात. .या फोकल आसंजनांचे असामान्य नाश होण्यापासून संरक्षण करणे हे पेशींच्या वर्तनासाठी आणि जगण्यासाठी महत्त्वाचे आहे.याव्यतिरिक्त, डेटा समर्थन करतो की डिस्ट्रोफिन हे मेकॅनोसेन्सिटिव्ह आयन चॅनेलचे मॉड्युलेटर आहे, ज्यामध्ये स्ट्रेच-सक्रिय चॅनेल, विशेषत: L-प्रकार Ca2+ चॅनेल आणि TRPC 15 चॅनेल समाविष्ट आहेत.
जरी स्ट्रायटेड स्नायू पेशींच्या होमिओस्टॅटिक कार्यासाठी डिस्ट्रोफिन महत्वाचे आहे, परंतु अचूक समर्थन यंत्रणा कमी स्पष्ट आहेत, विशेषत: डिस्ट्रोफिनची भूमिका आणि मेकॅनोसेन्सर आणि यांत्रिक संरक्षक म्हणून कार्य करण्याची त्याची क्षमता.डिस्ट्रोफिनच्या नुकसानीमुळे, अनेक अनुत्तरीत प्रश्न उद्भवले आहेत, ज्यात खालील गोष्टींचा समावेश आहे: YAP आणि AMPK सारखी यांत्रिक संवेदनाक्षम प्रथिने सारकोलेमामध्ये चुकीच्या पद्धतीने स्थानबद्ध आहेत का;इंटिग्रिनसह क्रॉसस्टॉक आहेत का, ज्यामुळे असामान्य मेकॅनोट्रांसडक्शन होऊ शकते?ही सर्व वैशिष्ट्ये डीएमडी असलेल्या रुग्णांमध्ये दिसणार्‍या गंभीर डीसीएम फिनोटाइपमध्ये योगदान देऊ शकतात.
याव्यतिरिक्त, संपूर्ण डीएमडी फिनोटाइपसह सेल्युलर बायोमेकॅनिक्समधील बदलांचा संबंध महत्त्वपूर्ण क्लिनिकल परिणाम आहे.डीएमडी हा एक्स-लिंक्ड स्नायुंचा डिस्ट्रोफी आहे जो 1:3500-5000 पुरुषांना प्रभावित करतो, ज्याची गतिशीलता लवकर कमी होते (<5 वर्षे) आणि प्रगतीशील DCM इतर एटिओलॉजीज 16,17,18 च्या DCM पेक्षा लक्षणीय वाईट रोगनिदान सह.
डिस्ट्रोफिनच्या नुकसानाचे बायोमेकॅनिक्स पूर्णपणे वर्णन केलेले नाही, आणि येथे आम्ही डिस्ट्रोफिन खरोखर यांत्रिक संरक्षणाची भूमिका बजावते, म्हणजे सारकोलेमाची अखंडता राखणे आणि मेकॅनोट्रान्सडक्शनमध्ये महत्त्वपूर्ण आहे या कल्पनेला समर्थन देणार्‍या पुराव्याचे पुनरावलोकन करतो.याव्यतिरिक्त, आम्ही इंटिग्रिनसह महत्त्वपूर्ण क्रॉसस्टॉक सूचित करणार्‍या पुराव्याचे पुनरावलोकन केले, विशेषत: स्ट्रीटेड स्नायू पेशींमध्ये लॅमिनिन α7β1D बंधनकारक.
डीएमडीमध्ये मोठ्या प्रमाणात उत्परिवर्तनांसाठी अंतर्भूत करणे आणि हटवणे जबाबदार आहेत, 72% उत्परिवर्तन अशा उत्परिवर्तनांमुळे होतात19.वैद्यकीयदृष्ट्या, डीएमडी बालपणात (≤5 वर्षे) हायपोटेन्शन, पॉझिटिव्ह गॉवरचे चिन्ह, वय-संबंधित बदलांमध्ये विलंबित प्रगती, मानसिक मंदता आणि कंकाल स्नायू शोषासह दिसून येते.श्वासोच्छवासाचा त्रास हे ऐतिहासिकदृष्ट्या डीएमडी रूग्णांमध्ये मृत्यूचे प्रमुख कारण आहे, परंतु सुधारित सहाय्यक काळजी (कॉर्टिकोस्टिरॉईड्स, सतत सकारात्मक वायुमार्गाचा दाब) या रूग्णांमध्ये आयुर्मान वाढले आहे आणि 1990 नंतर जन्मलेल्या डीएमडी रूग्णांचे सरासरी वय 28.1 वर्षे 20,21 आहे. ..तथापि, जसजसे रुग्ण जगण्याची क्षमता वाढते, तसतसे प्रगतीशील DCM चे रोगनिदान इतर कार्डिओमायोपॅथीच्या तुलनेत लक्षणीयरीत्या खराब होते, ज्यामुळे शेवटच्या टप्प्यात हृदय अपयश होते, जे सध्या मृत्यूचे प्रमुख कारण आहे, जे DMD मृत्यूंपैकी अंदाजे 50% आहे.
प्रोग्रेसिव्ह डीसीएमचे वैशिष्ट्य म्हणजे डाव्या वेंट्रिक्युलरचा विस्तार आणि अनुपालन, वेंट्रिक्युलर थिनिंग, फायब्रोफॅटी घुसखोरी वाढणे, सिस्टोलिक फंक्शन कमी होणे आणि ऍरिथिमियाची वारंवारता वाढणे.डीएमडी असलेल्या रूग्णांमध्ये डीसीएमची डिग्री पौगंडावस्थेच्या उत्तरार्धात (90% ते 18 वर्षे वयोगटातील) जवळजवळ सार्वत्रिक असते, परंतु 10 वर्षे वयाच्या 8,22 पर्यंत अंदाजे 59% रूग्णांमध्ये असते.डाव्या वेंट्रिक्युलर इजेक्शन फ्रॅक्शनमध्ये दरवर्षी 1.6% दराने सातत्याने घट होत असल्याने या समस्येचे निराकरण करणे महत्त्वाचे आहे.
डीएमडी असलेल्या रूग्णांमध्ये ह्रदयाचा अतालता सामान्य आहे, विशेषत: सायनस टाकीकार्डिया आणि वेंट्रिक्युलर टाकीकार्डिया, आणि ते अचानक हृदयविकाराच्या मृत्यूचे कारण आहेत.ऍरिथिमिया हा फायब्रोफॅटी घुसखोरीचा परिणाम आहे, विशेषत: सबबेसल डाव्या वेंट्रिकलमध्ये, ज्यामुळे रिटर्न सर्किट्री तसेच [Ca2+]i प्रोसेसिंग डिसफंक्शन आणि आयन चॅनेल डिसफंक्शन 24,25 बिघडते.क्लिनिकल कार्डियाक प्रेझेंटेशन ओळखणे महत्वाचे आहे, कारण लवकर उपचारांच्या धोरणांमुळे गंभीर DCM ची सुरुवात होण्यास विलंब होऊ शकतो.
ह्रदयाचा बिघडलेले कार्य आणि कंकाल स्नायूंच्या विकृतीवर उपचार करण्याचे महत्त्व एका मनोरंजक अभ्यासात दर्शविले गेले आहे ज्याने DMD मध्ये उपस्थित असलेल्या अंतर्निहित हृदयाच्या समस्यांना संबोधित न करता कंकाल स्नायू ऊतक सुधारण्याच्या परिणामांचा अभ्यास करण्यासाठी mdx26 नावाचे DMD चे माउस मॉडेल वापरले.येथे, लेखकांनी स्केलेटल स्नायूमध्ये सुधारणा केल्यानंतर ह्रदयाच्या बिघडलेल्या कार्यामध्ये विरोधाभासी 5 पट वाढ दर्शविली आणि उंदरांच्या इजेक्शन फ्रॅक्शन 26 मध्ये लक्षणीय घट झाली.स्केलेटल स्नायूंचे सुधारलेले कार्य उच्च शारीरिक क्रियाकलापांना मायोकार्डियमवर अधिक ताण देण्यास अनुमती देते, ज्यामुळे ते सामान्य बिघडलेले कार्य अधिक संवेदनाक्षम बनते.हे सर्वसाधारणपणे डीएमडी रुग्णांवर उपचार करण्याचे महत्त्व अधोरेखित करते आणि केवळ स्केलेटल स्नायू थेरपीपासून सावध करते.
DGCs अनेक अतिरिक्त कार्ये करतात, म्हणजे, सारकोलेमाला संरचनात्मक स्थिरता प्रदान करतात, एक आण्विक मचान बनतात जे सिग्नलिंग लिंक म्हणून कार्य करतात, मेकॅनोसेन्सिटिव्ह आयन चॅनेलचे नियमन करतात, कॉस्टल मेकॅनोट्रांसडक्शनचा मुख्य भाग आणि पार्श्व शक्तीच्या प्रक्षेपणात भाग घेतात. बरगड्या (Fig. 1b)..डिस्ट्रोफिन या क्षमतेमध्ये मध्यवर्ती भूमिका बजावते आणि अनेक अंतर्गत प्रवर्तकांच्या उपस्थितीमुळे, अनेक भिन्न आयसोफॉर्म्स आहेत, प्रत्येक वेगवेगळ्या ऊतींमध्ये भिन्न भूमिका बजावते.वेगवेगळ्या डिस्ट्रोफिन आयसोफॉर्म्सची भिन्न टिशू अभिव्यक्ती प्रत्येक आयसोफॉर्म भिन्न भूमिका बजावते या कल्पनेला समर्थन देते.उदाहरणार्थ, ह्रदयाची ऊती संपूर्ण लांबी (Dp427m) तसेच डिस्ट्रोफिनचा लहान Dp71m आयसोफॉर्म व्यक्त करते, तर कंकाल ऊतक फक्त दोनपैकी प्रथम व्यक्त करते.प्रत्येक उपप्रकाराच्या भूमिकेचे निरीक्षण केल्याने केवळ त्याचे शारीरिक कार्यच नाही तर मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफीचे रोगजनन देखील दिसून येते.
पूर्ण-लांबीचे डिस्ट्रोफिन (Dp427m) आणि लहान, कापलेले Dp71 isoform चे योजनाबद्ध प्रतिनिधित्व.डिस्ट्रोफिनमध्ये 24 स्पेक्ट्रिन रिपीट असतात जे चार लूपद्वारे विभक्त केले जातात, तसेच एक ऍक्टिन-बाइंडिंग डोमेन (ABD), एक सिस्टीन-रिच (CR) डोमेन आणि एक C-टर्मिनस (CT).मायक्रोट्यूब्यूल्स (MTs) आणि सारकोलेमा यासह मुख्य बंधनकारक भागीदार ओळखले गेले आहेत.Dp71 चे अनेक isoforms आहेत, Dp71m हा स्नायूंच्या ऊतींना संदर्भित करतो आणि Dp71b हा नर्वस टिश्यू आयसोफॉर्मचा संदर्भ देतो.विशेषतः, Dp71f न्यूरॉन्सच्या सायटोप्लाज्मिक आयसोफॉर्मचा संदर्भ देते.b डिस्ट्रोफिन-ग्लायकोप्रोटीन कॉम्प्लेक्स (DHA) संपूर्णपणे सारकोलेमामध्ये स्थित आहे.बायोमेकॅनिकल फोर्स ECM आणि F-actin दरम्यान स्विच करतात.DGCs आणि इंटिग्रिन आसंजन यांच्यातील संभाव्य क्रॉसस्टॉक लक्षात घ्या, Dp71 फोकल अॅडेशनमध्ये भूमिका बजावू शकते.Biorender.com सह तयार केले.
डीएमडी हा सर्वात सामान्य मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफी आहे आणि डीएमडीमधील उत्परिवर्तनांमुळे होतो.तथापि, अँटी-डिस्ट्रोफिनच्या भूमिकेबद्दलच्या आपल्या सध्याच्या समजाचे पूर्णपणे कौतुक करण्यासाठी, संपूर्णपणे डीजीसीच्या संदर्भात ते ठेवणे महत्त्वाचे आहे.अशा प्रकारे, इतर घटक प्रथिनांचे थोडक्यात वर्णन केले जाईल.1980 च्या दशकाच्या उत्तरार्धात डीजीसीच्या प्रथिनांच्या संरचनेचा अभ्यास केला जाऊ लागला, डिस्ट्रोफिनकडे विशेष लक्ष दिले.Koenig27,28, Hoffman29 आणि Ervasti30 यांनी स्ट्रीटेड स्नायू31 मधील 427 kDa प्रथिने डिस्ट्रोफिन ओळखून एक महत्त्वाचा शोध लावला.
त्यानंतर, इतर उपकॉम्पलेक्स डिस्ट्रोफिनशी संबंधित असल्याचे दर्शविले गेले, ज्यात सारकोग्लायकन, डिस्ट्रोफिन ट्रान्समेम्ब्रेन सबकॉम्प्लेक्स, डिस्ब्रेविन आणि सिंट्रोफिन्स8 यांचा समावेश आहे, जे एकत्रितपणे वर्तमान डीजीसी मॉडेल बनवतात.हा विभाग प्रथम वैयक्तिक घटकांचे तपशीलवार परीक्षण करताना मेकॅनोसेन्सरी आकलनामध्ये DGC च्या भूमिकेसाठी पुरावे प्रसारित करेल.
स्ट्रीटेड स्नायूंच्या ऊतीमध्ये असलेले पूर्ण-लांबीचे डिस्ट्रोफिन आयसोफॉर्म Dp427m आहे (उदा. मेंदूपासून वेगळे करण्यासाठी स्नायूंसाठी "m") आणि कार्डिओमायोसाइट सारकोलेमा अंतर्गत चार कार्यात्मक डोमेन असलेले एक मोठे रॉड-आकाराचे प्रथिन आहे, विशेषत: तटीय प्रदेशात. 29, 32. Dp427m, Xp21.1 वर DMD जनुकाद्वारे एन्कोड केलेले, 2.2 मेगाबेसवर व्युत्पन्न केलेल्या 79 एक्सॉन्सचा समावेश आहे आणि अशा प्रकारे आपल्या जीनोम8 मधील सर्वात मोठा जनुक आहे.
DMD मधील अनेक अंतर्गत प्रवर्तक एकाधिक कापलेले डिस्ट्रोफिन आयसोफॉर्म तयार करतात, ज्यापैकी काही ऊतक विशिष्ट आहेत.Dp427m च्या तुलनेत, Dp71m लक्षणीयरीत्या कापला आहे आणि त्यात स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन किंवा N-टर्मिनल ABD डोमेन नाही.तथापि, Dp71m सी-टर्मिनल बंधनकारक रचना राखून ठेवते.कार्डिओमायोसाइट्समध्ये, Dp71m ची भूमिका अस्पष्ट आहे, परंतु ती टी ट्यूबल्समध्ये स्थानिकीकरण झाल्याचे दर्शविले गेले आहे, असे सुचवले आहे की ते उत्तेजना-आकुंचन युग्मन 33,34,35 चे नियमन करण्यास मदत करू शकते.आमच्या माहितीनुसार, ह्रदयाच्या ऊतींमधील Dp71m च्या अलीकडील शोधाकडे थोडे लक्ष दिले गेले आहे, परंतु काही अभ्यासांनी असे सुचवले आहे की ते स्ट्रेच-सक्रिय आयन चॅनेलशी संबंधित आहे आणि मासुबुचीने सुचवले आहे की ते nNOS33 च्या नियमनमध्ये भूमिका बजावू शकते., 36. असे केल्याने, Dp71 ने न्यूरोफिजियोलॉजी आणि प्लेटलेट संशोधनात लक्षणीय लक्ष दिले आहे, जे कार्डिओमायोसाइट्स 37,38,39 मधील भूमिकेची अंतर्दृष्टी प्रदान करू शकतात.
चिंताग्रस्त ऊतकांमध्ये, Dp71b isoform प्रामुख्याने व्यक्त केले जाते, 14 isoforms 38 नोंदवले जातात.Dp71b, मध्यवर्ती मज्जासंस्थेतील एक्वापोरिन 4 आणि Kir4.1 पोटॅशियम चॅनेलचे महत्त्वपूर्ण नियामक, काढून टाकणे, रक्त-मेंदूच्या अडथळ्याची पारगम्यता बदलत असल्याचे दिसून आले आहे.आयन चॅनेल नियमनमध्ये Dp71b ची भूमिका लक्षात घेता, Dp71m कार्डिओमायोसाइट्समध्ये समान भूमिका बजावू शकते.
कॉस्टल गॅंग्लियामध्ये डीजीसीची उपस्थिती ताबडतोब मेकॅनोट्रांसडक्शनमध्ये भूमिका दर्शवते आणि खरंच ते इंटिग्रिन-टॅलिन-व्हिनक्यूलिन कॉम्प्लेक्स 41 सह सह-स्थानिकरण दर्शवते.शिवाय, कॉस्टल सेगमेंट हा ट्रान्सव्हर्स मेकॅनोट्रांसडक्शनचा केंद्रबिंदू आहे हे लक्षात घेता, येथे Dp427m चे स्थानिकीकरण आकुंचन-प्रेरित नुकसानापासून पेशींचे संरक्षण करण्यात त्याची भूमिका अधोरेखित करते.पुढे, Dp427m ऍक्टिन आणि मायक्रोट्यूब्यूल सायटोस्केलेटनशी संवाद साधते, ज्यामुळे इंट्रासेल्युलर वातावरण आणि बाह्य मॅट्रिक्स यांच्यातील कनेक्शन पूर्ण होते.
ऍक्टिन-बाइंडिंग डोमेन 1 (ABD1) असलेल्या N-टर्मिनसमध्ये दोन कॅल्मोड्युलिन होमोलॉजी डोमेन्स (CH) असतात जे F-actin शी संवाद साधण्यासाठी आणि γ-actin isoform ला sarcolemma42,43 ला अँकर करण्यासाठी आवश्यक असतात.डिस्ट्रोफिन सबसरकोलेमल सायटोस्केलेटनला जोडून कार्डिओमायोसाइट्सच्या एकूण व्हिस्कोइलास्टिकिटीमध्ये योगदान देऊ शकते आणि कॉस्टल गॅंग्लियामध्ये त्याचे स्थानिकीकरण मेकॅनोट्रांसडक्शन तसेच मेकॅनोप्रोटेक्शन 44,45 मध्ये त्याच्या सहभागास समर्थन देते.
मध्यवर्ती कोर डोमेनमध्ये 24 स्पेक्ट्रिन-सारखी पुनरावृत्ती प्रथिने असतात, ज्यापैकी प्रत्येकाची लांबी अंदाजे 100 एमिनो ऍसिड अवशेष असते.स्पेक्ट्रिनची पुनरावृत्ती चार बिजागर डोमेनसह एकमेकांशी जोडलेली असते, ज्यामुळे प्रथिने लवचिकता आणि उच्च प्रमाणात विस्तारक्षमता मिळते.डिस्ट्रोफिन स्पेक्ट्रिनची पुनरावृत्ती 21 nm ते 84 nm पर्यंत विस्तारित शक्तींच्या शारीरिक श्रेणीमध्ये (15-30 pN) प्रकट होऊ शकते, मायोसिन आकुंचन 46 साठी साध्य करण्यायोग्य शक्ती.स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेनची ही वैशिष्ट्ये डिस्ट्रोफिनला आण्विक शॉक शोषक म्हणून कार्य करण्यास अनुमती देतात.
Dp427m ची मध्यवर्ती रॉड sarcolemma मध्ये त्याचे स्थानिकीकरण सुनिश्चित करते, विशेषतः, phosphatidylserine 47,48 सह हायड्रोफोबिक आणि इलेक्ट्रोस्टॅटिक परस्परसंवादाद्वारे.विशेष म्हणजे, डिस्ट्रोफिनचा मध्यवर्ती भाग कंकाल आणि हृदयाच्या ऊतींमधील सारकोलेमा फॉस्फोलिपिड्सशी वेगळ्या प्रकारे संवाद साधतो, शक्यतो भिन्न स्प्रिंग पॅटर्न प्रतिबिंबित करतो.गंभीर, तर कंकाल स्नायू देखील R10-R1249 शी संबंधित आहेत.
γ-actin सायटोस्केलेटनला बंधनकारक करण्यासाठी ABD2 स्पेक्ट्रिन पुनरावृत्ती 11-17 क्षेत्र आवश्यक आहे, ज्यामध्ये मूलभूत अमीनो ऍसिड अवशेष असतात आणि ते F-actin-बाइंडिंग CH डोमेनपेक्षा वेगळे असतात.मायक्रोट्यूब्यूल्स डायस्ट्रोफिनच्या कोर डोमेनशी थेट संवाद साधतात, या परस्परसंवादासाठी स्पेक्ट्रिनचे अवशेष 4-15 आणि 20-23 पुनरावृत्तीची आवश्यकता असते आणि या साइटवर मायक्रोट्यूब्यूल्सची निर्मिती रोखण्यासाठी अँकिरिन बीची उपस्थिती आवश्यक असते.नळ्या 50,51,52 अनुपस्थित आहेत.मायक्रोट्यूब्यूल्स आणि डिस्ट्रोफिनमधील अंतर प्रतिक्रियाशील ऑक्सिजन प्रजाती (X-ROS) वाढवून डीएमडी पॅथॉलॉजी वाढवते असे दिसून आले आहे.
अँकिरिन बी मार्गे सीआर डोमेन हे सारकोलेमल फॉस्फोलिपिड्स52 साठी आणखी एक अँकर आहे.डिस्ट्रोफिन/डीजीसीच्या रिब लोकॅलायझेशनसाठी अँकिरिन-बी आणि अँकिरिन-जी आवश्यक आहेत आणि त्यांच्या अनुपस्थितीचा परिणाम डीजीसी52 च्या डिफ्यूज सारकोलेमल पॅटर्नमध्ये होतो.
CR डोमेनमध्ये WW बंधनकारक डोमेन आहे जे β-DG च्या PPxY बंधनकारक स्वरूपाशी थेट संवाद साधते.डिस्ट्रोफिन-ग्लायकन कॉम्प्लेक्सला जोडून, ​​डिस्ट्रोफिन सेल 54 च्या आत आणि बाहेरील दुवा पूर्ण करते.हे कनेक्शन स्ट्राइटेड स्नायूंसाठी महत्त्वपूर्ण आहे, कारण ईसीएम आणि पेशीच्या आतील भागांमधील कनेक्शनमध्ये व्यत्यय आल्याने जीवन-मर्यादित स्नायू डिस्ट्रॉफी होते.
शेवटी, CT डोमेन हा एक अत्यंत संरक्षित प्रदेश आहे जो एक गुंडाळलेला हेलिक्स बनवतो आणि α-dystrobrevin आणि α1-,β1-syntrophins55,56 ला जोडण्यासाठी महत्त्वपूर्ण आहे.α-dystrobrevin dystrophin च्या CT डोमेनशी बांधले जाते आणि sarcolemma57 मधील डिस्ट्रोफिनला अतिरिक्त प्रतिकार प्रदान करते.
भ्रूण आणि गर्भाच्या विकासादरम्यान, एंडोथेलियल पेशी, चिंताग्रस्त ऊतक आणि स्ट्रीटेड स्नायू ऊतक 58 यासह विविध ऊतकांमध्ये यूट्रोफिन मोठ्या प्रमाणावर व्यक्त केले जाते.Utrophin हे गुणसूत्र 6q वर स्थित UTRN द्वारे व्यक्त केले जाते आणि 80% प्रथिने होमोलॉजीसह डिस्ट्रोफिन ऑटोलॉग आहे.विकासादरम्यान, यूट्रोफिन सारकोलेमामध्ये स्थानिकीकरण केले जाते परंतु जन्मानंतरच्या स्ट्रायटेड स्नायूंच्या ऊतीमध्ये स्पष्टपणे दाबले जाते, जिथे ते डिस्ट्रोफिनने बदलले जाते.जन्मानंतर, यूट्रोफिनचे स्थानिकीकरण कंकाल आणि कंकाल स्नायूंच्या न्यूरोमस्क्युलर जंक्शनपर्यंत मर्यादित आहे 58,59.
यूट्रोफिन बंधनकारक भागीदार मोठ्या प्रमाणात डिस्ट्रोफिन्ससारखे असतात, जरी काही मुख्य फरक वर्णन केले गेले आहेत.उदाहरणार्थ, dystrophin त्याच्या WW डोमेनद्वारे β-DG शी संवाद साधतो, जे ZZ डोमेन (दोन झिंक आयन बांधण्याच्या क्षमतेसाठी नाव) द्वारे स्थिर केले जाते, जेथे सिस्टीक ऍसिड अवशेष 3307-3354 या परस्परसंवादासाठी विशेषतः महत्वाचे आहेत60 ., 61. WW/ZZ डोमेन द्वारे Utrophin देखील β-DG ला बांधतो, परंतु या परस्परसंवादाला समर्थन देणारे अचूक अवशेष डिस्ट्रोफिन अवशेषांपेक्षा वेगळे आहेत (डिस्ट्रोफिनमध्ये 3307–3345 आणि यूट्रोफिनमध्ये 3064–3102) 60,61.महत्त्वाचे म्हणजे, β-DG ला युट्रोफिनचे बंधन डिस्ट्रोफिन 61 च्या तुलनेत अंदाजे 2-पट कमी होते. डिस्ट्रोफिन 11-17 पुनरावृत्तीच्या स्पेक्ट्रिनद्वारे एफ-अॅक्टिनशी बांधले जात असल्याचे नोंदवले गेले आहे, तर यूट्रोफिनमधील समान साइट्स एफ-अॅक्टिनला बांधू शकत नाहीत. उच्च सांद्रता, परंतु त्यांच्या CH-डोमेनद्वारे संवाद साधू शकतात.कारवाई 62,63,64.शेवटी, डिस्ट्रोफिनच्या विपरीत, युट्रोफिन मायक्रोट्यूब्यूल्स 51 ला बांधू शकत नाही.
बायोमेकॅनिकली, डिस्ट्रोफिन 65 च्या तुलनेत यूट्रोफिन स्पेक्ट्रिनच्या पुनरावृत्तीचा एक वेगळा उलगडणारा नमुना असतो.यूट्रोफिन-स्पेक्ट्रिन उच्च शक्तींवर तैनातीची पुनरावृत्ती करते, टायटिन प्रमाणेच परंतु डिस्ट्रोफिन65 नाही.हे त्याचे स्थानिकीकरण आणि टेंडन जंक्शन्सवर कडक लवचिक बल प्रसारित करण्याच्या भूमिकेशी सुसंगत आहे, परंतु आकुंचन 65 द्वारे प्रेरित बफरिंग फोर्समध्ये आण्विक स्प्रिंग म्हणून कार्य करण्यासाठी यूट्रोफिन कमी योग्य बनवू शकते.एकत्रितपणे, हे डेटा सूचित करतात की युट्रोफिन ओव्हरएक्सप्रेशनच्या उपस्थितीत मेकॅनोट्रांसडक्शन आणि मेकॅनोबफरिंग क्षमता बदलल्या जाऊ शकतात, विशेषत: भिन्न बंधनकारक भागीदार/यंत्रणा दिल्यास, तथापि यासाठी पुढील प्रायोगिक अभ्यासाची आवश्यकता आहे.
कार्यात्मक दृष्टिकोनातून, यूट्रोफिनचा डिस्ट्रोफिन सारखाच प्रभाव असल्याचे मानले जाते हे DMD66,67 साठी संभाव्य उपचार लक्ष्य बनवते.खरं तर, काही डीएमडी रुग्णांना यूट्रोफिन ओव्हरएक्सप्रेस दाखवण्यात आले आहे, शक्यतो भरपाई देणारी यंत्रणा म्हणून, आणि युट्रोफिन ओव्हरएक्सप्रेस 68 सह माऊस मॉडेलमध्ये फेनोटाइप यशस्वीरित्या पुनर्संचयित केला गेला आहे.युट्रोफिनचे अपरेग्युलेशन ही एक संभाव्य उपचारात्मक रणनीती असली तरी, यूट्रोफिन आणि डिस्ट्रोफिनमधील औपचारिक आणि कार्यात्मक फरक आणि सारकोलेमाच्या बाजूने योग्य स्थानिकीकरणासह या ओव्हरएक्सप्रेसला प्रेरित करण्याच्या उपयुक्ततेचा विचार केल्याने यूट्रोफिनची दीर्घकालीन धोरण अद्याप अस्पष्ट आहे.विशेष म्हणजे, महिला वाहक यूट्रोफिन अभिव्यक्तीचा एक मोज़ेक नमुना दर्शवितात, आणि डिस्ट्रोफिन आणि यूट्रोफिनमधील गुणोत्तर या रूग्णांमध्ये विस्तारित कार्डिओमायोपॅथीच्या डिग्रीवर प्रभाव टाकू शकतो, 69 जरी वाहकांच्या म्युरिन मॉडेलने दर्शविले आहे..
डिस्ट्रोग्लायकन सबकॉम्प्लेक्समध्ये दोन प्रथिने असतात, α- आणि β-dystroglycan (α-, β-DG), दोन्ही DAG1 जनुकातून लिप्यंतरित केले जातात आणि नंतर अनुवादानंतर दोन घटक प्रथिने 71 मध्ये क्लीव्ह केले जातात.α-DG हे DGCs च्या बाह्य पेशींमध्ये अत्यंत ग्लायकोसिलेटेड आहे आणि लॅमिनिन α2 मधील प्रोलाइन अवशेषांसह तसेच agrin72 आणि picaculin73 आणि CT/CR dystrophin73,74,75,76 सह थेट संवाद साधते.ओ-लिंक्ड ग्लायकोसिलेशन, विशेषत: सेरीन अवशेषांचे, ईसीएमशी त्याच्या परस्परसंवादासाठी आवश्यक आहे.ग्लायकोसिलेशन मार्गामध्ये अनेक एन्झाईम्स समाविष्ट असतात ज्यांच्या उत्परिवर्तनांमुळे मस्क्यूलर डिस्ट्रोफी होते (तक्ता 1 देखील पहा).यामध्ये O-mannosyltransferase POMT2, fucutin आणि fucutin-संबंधित प्रथिने (FKRP), कोर ग्लाइकनमध्ये टँडम रिबिटॉल फॉस्फेट जोडणारे दोन रिबिटॉल फॉस्फोट्रान्सफेरेस आणि झायलोज आणि ग्लुकोज जोडणारे LARGE1 प्रोटीन यांचा समावेश आहे.रेखीय युरोनिक ऍसिड पॉलिसेकेराइड, ज्याला ग्लायकॅन77 च्या शेवटी मॅट्रिक्स ग्लाइकन असेही म्हणतात.FKRP ECM च्या विकासात आणि देखभालीमध्ये देखील सामील आहे आणि त्यातील उत्परिवर्तनांमुळे लॅमिनिन α2 आणि α-DG77,78,79 ची अभिव्यक्ती कमी होते.याव्यतिरिक्त, FKRP ग्लायकोसिलेटेड फायब्रोनेक्टिन 80 द्वारे बेसल लॅमिना आणि कार्डियाक एक्स्ट्रासेल्युलर मॅट्रिक्सची निर्मिती देखील निर्देशित करू शकते.
β-DG मध्‍ये एक PPxY बंधनकारक आकृतिबंध आहे जो थेट YAP12 ला स्थानिकीकरण करतो आणि अलग करतो.हा एक मनोरंजक शोध आहे कारण याचा अर्थ असा आहे की डीजीसी कार्डिओमायोसाइट सेल सायकलचे नियमन करते.नवजात कार्डिओमायोसाइट्समधील α-DH ऍग्रीनशी संवाद साधतो, ज्यामुळे पेशींच्या परिपक्वतामुळे हृदयाचे पुनरुत्पादन आणि DGC76 lysis ला प्रोत्साहन मिळते.जसजसे कार्डिओमायोसाइट्स परिपक्व होतात, अॅग्रिन अभिव्यक्ती लॅमिनिनच्या बाजूने कमी होते, जी सेल सायकल अटक76 मध्ये योगदान देते असे मानले जाते.Morikawa12 ने दाखवून दिले की, YAP चे नकारात्मक नियामक, डिस्ट्रोफिन आणि साल्वाडोरच्या दुहेरी नॉकडाउनमुळे इन्फार्क्ट-उद्भवणाऱ्या रुमेनमध्ये कार्डिओमायोसाइट्सचे अतिप्रसार होतो.यामुळे मायोकार्डियल इन्फेक्शननंतर ऊतींचे नुकसान टाळण्यासाठी YAP हाताळणी नैदानिक ​​​​मूल्य असू शकते अशी रोमांचक कल्पना निर्माण झाली.अशाप्रकारे, एग्रीन-प्रेरित डीजीसी लिसिस अशा अक्षाचे प्रतिनिधित्व करू शकते जे YAP सक्रियतेसाठी परवानगी देते आणि हृदयाच्या पुनरुत्पादनासाठी संभाव्य मार्ग आहे.
यांत्रिकरित्या, सारकोलेमा आणि बेसल लेयर 81 मधील परस्परसंवाद राखण्यासाठी α- आणि β-DG आवश्यक आहेत.α-DG आणि α7 इंटिग्रिन दोन्ही कॉस्टल गॅन्ग्लिओनमध्ये सक्तीने निर्माण करण्यास हातभार लावतात आणि α-DG कमी झाल्यामुळे सारकोलेमा बेसल लॅमिनापासून वेगळे होते, ज्यामुळे कंकाल स्नायू ऊतक आकुंचन-प्रेरित नुकसानास असुरक्षित राहतात.आधी वर्णन केल्याप्रमाणे, डिस्ट्रोग्लायकन कॉम्प्लेक्स DGCs च्या एकूण टर्नओव्हरचे नियमन करते, जेथे कॉग्नेट लिगँड लॅमिनिनला बंधनकारक केल्याने β-DG892 च्या PPPY-बाइंडिंग स्वरूपाचे टायरोसिन फॉस्फोरिलेशन होते.येथे टायरोसिन फॉस्फोरिलेशन डिस्ट्रोफिन विघटन करण्यास प्रोत्साहन देते, जे डीजीसी कॉम्प्लेक्स फ्लिप करते.शारीरिकदृष्ट्या, ही प्रक्रिया अत्यंत नियंत्रित आहे, जी मस्क्यूलर डिस्ट्रोफी82 मध्ये अनुपस्थित आहे, जरी या प्रक्रियेवर नियंत्रण ठेवणारी मूलभूत यंत्रणा पूर्णपणे समजलेली नाही.
डायस्ट्रोफिन कॉम्प्लेक्स आणि संबंधित प्रोटीन plectin83 द्वारे ERK1/2 आणि AMPK मार्ग सक्रिय करण्यासाठी चक्रीय स्ट्रेच दर्शविले गेले आहे.एकत्रितपणे, plectin आणि dystroglycan केवळ एक मचान म्हणून कार्य करण्यासाठीच नव्हे तर mechanotransduction मध्ये भाग घेण्यासाठी देखील आवश्यक आहे आणि plectin च्या नॉकडाउनमुळे ERK1/2 आणि AMPK83 ची क्रिया कमी होते.Plectin cytoskeletal intermediate filament desmin ला देखील बांधते, आणि desmin overexpression हे DMD84 डबल नॉकआउट माऊस मॉडेल, mdx:desmin आणि mdx माईस मधील रोगाचा फेनोटाइप सुधारण्यासाठी दर्शविले गेले आहे.β-DG शी संवाद साधून, plectin अप्रत्यक्षपणे DGC ला सायटोस्केलेटनच्या या घटकाशी जोडते.याव्यतिरिक्त, डिस्ट्रोग्लायकेन ग्रोथ फॅक्टर रिसेप्टर-बाइंडिंग प्रोटीन 2 (Grb2) शी संवाद साधतो, जो साइटोस्केलेटल पुनर्रचनामध्ये गुंतलेला म्हणून ओळखला जातो.इंटिग्रिन द्वारे रास सक्रियता Grb2 द्वारे मध्यस्थी केली जात असल्याचे दर्शविले गेले आहे, जे इंटिग्रिन आणि DGC86 दरम्यान क्रॉसस्टॉकसाठी संभाव्य मार्ग प्रदान करू शकते.
α-DH ग्लायकोसिलेशनमध्ये समाविष्ट असलेल्या जनुकांमधील उत्परिवर्तन तथाकथित मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफीकडे नेतो.Dystroglycanopathies क्लिनिकल विषमता दर्शवितात परंतु मुख्यतः α-DG आणि laminin α277 मधील परस्परसंवादामध्ये व्यत्ययामुळे उद्भवतात.DAG1 मधील प्राथमिक उत्परिवर्तनांमुळे होणारे डिस्ट्रोफिग्लिकॅनोसेस सामान्यत: अत्यंत दुर्मिळ असतात, कदाचित ते भ्रूण प्राणघातक असल्यामुळे, अशा प्रकारे ECM सह सेल्युलर संबंधाची आवश्यकता पुष्टी करते.याचा अर्थ असा की बहुतेक डिस्ट्रोफिक ग्लाइकन रोग ग्लायकोसिलेशनशी संबंधित दुय्यम प्रथिने उत्परिवर्तनांमुळे होतात.उदाहरणार्थ, POMT1 मधील उत्परिवर्तनांमुळे अत्यंत गंभीर वॉकर-वॉरबर्ग सिंड्रोम होतो, ज्याचे वैशिष्ट्य अॅनेन्सफॅली आणि स्पष्टपणे कमी झालेले आयुर्मान (३ वर्षांपेक्षा कमी) ८८.तथापि, FKRP उत्परिवर्तन प्रामुख्याने लिंब-गर्डल मस्क्यूलर डिस्ट्रॉफी (LGMD) म्हणून प्रकट होते, जे सहसा (परंतु नेहमीच नाही) तुलनेने सौम्य असते.तथापि, FKRP मधील उत्परिवर्तन हे WWS89 चे दुर्मिळ कारण असल्याचे दर्शविले गेले आहे.FKRP मध्ये अनेक उत्परिवर्तन ओळखले गेले आहेत, त्यापैकी संस्थापक उत्परिवर्तन (c.826>A) सर्वात सामान्यपणे LGMD2I90 ला कारणीभूत ठरते.
LGMD2I हा तुलनेने सौम्य मस्क्यूलर डिस्ट्रोफी आहे ज्याचा रोगजनन बाह्य पेशी आणि अंतःकोशिकीय सायटोस्केलेटन यांच्यातील कनेक्शनच्या व्यत्ययावर आधारित आहे.या जीन्समधील उत्परिवर्तन असलेल्या रुग्णांमध्ये जीनोटाइप आणि फेनोटाइपमधील संबंध कमी स्पष्ट आहे आणि खरंच ही संकल्पना इतर डीएससी प्रथिनांना लागू आहे.FKRP उत्परिवर्तन असलेल्या काही रुग्णांना डब्ल्यूडब्ल्यूएसशी सुसंगत रोगाचा फिनोटाइप का दिसून येतो तर इतरांना LGMD2I आहे?या प्रश्नाचे उत्तर असू शकते.α-DG चे हायपोग्लायकोसिलेशन अजूनही ECM सह काही प्रमाणात परस्परसंवादाला अनुमती देऊ शकते परिणामी एक सौम्य फिनोटाइप बनते, तर तळघर झिल्लीपासून विलग झाल्यामुळे रोगाच्या फिनोटाइपची तीव्रता वाढते.LGMD2I असलेल्या रुग्णांमध्ये देखील DCM विकसित होतो, जरी हे DMD पेक्षा कमी दस्तऐवजीकरण केलेले आहे, कार्डिओमायोसाइट्सच्या संदर्भात या उत्परिवर्तनांना समजून घेण्याची निकड प्रेरित करते.
sarcospan-sarcoglycan subcomplex DHA च्या निर्मितीला प्रोत्साहन देते आणि β-DH शी थेट संवाद साधते.ह्रदयाच्या ऊतीमध्ये चार दिशाहीन सारकोग्लायकन्स असतात: α, β, γ आणि δ91.अलीकडे असे वर्णन केले गेले आहे की SGCA जनुकाच्या एक्सॉन 3 मध्ये c.218C>T चुकीचे उत्परिवर्तन आणि एक्सॉन्स 7-8 मध्ये आंशिक विषमयुग्म नष्ट होणे LGMD2D92 कारणीभूत आहे.तथापि, या प्रकरणात, लेखकांनी कार्डियाक फेनोटाइपचे मूल्यांकन केले नाही.
इतर गटांना असे आढळून आले आहे की पोर्साइन93 आणि माऊस94 मॉडेलमधील SGCD मुळे सारकोग्लायकन सबकॉम्प्लेक्समध्ये प्रथिने अभिव्यक्ती कमी होते, ज्यामुळे DGCs ची संपूर्ण रचना विस्कळीत होते आणि DCM होते.याव्यतिरिक्त, SGCA, SGCB, किंवा SGCG उत्परिवर्तन असलेल्या सर्व रूग्णांपैकी 19% रुग्णांना डायलेटेड कार्डिओमायोपॅथी असल्याचे नोंदवले गेले, आणि सर्व रूग्णांपैकी 25% रुग्णांना श्वासोच्छवासाचा आधार आवश्यक आहे.
sarcoglycan (SG) δ मधील रेसेसिव्ह उत्परिवर्तनांमुळे सारकोग्लायकन कॉम्प्लेक्स कमी होते किंवा पूर्ण अनुपस्थिती होते आणि म्हणून हृदयाच्या ऊतींमधील DGC आणि LGMD आणि त्याच्याशी संबंधित DCM96 साठी जबाबदार असतात.विशेष म्हणजे, SG-δ मधील प्रबळ-नकारात्मक उत्परिवर्तन हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी प्रणालीसाठी विशिष्ट आहेत आणि फॅमिलीयल डायलेटेड कार्डिओमायोपॅथी97 चे कारण आहेत.SG-δ R97Q आणि R71T प्रबळ-नकारात्मक उत्परिवर्तन एकूण DGC98 च्या लक्षणीय बिघाडशिवाय उंदीर कार्डिओमायोसाइट्समध्ये स्थिरपणे व्यक्त केले गेले आहेत.तथापि, हे उत्परिवर्तन करणार्‍या हृदयाच्या पेशी DCM98 phenotype शी सुसंगत, यांत्रिक तणावाखाली sarcolemma नुकसान, पारगम्यता आणि यांत्रिक बिघडलेले कार्य अधिक संवेदनाक्षम असतात.
सारकोस्पॅन (SSPN) हे 25 kDa टेट्रास्पॅनिन आहे जे सार्कोग्लायकन सबकॉम्प्लेक्समध्ये स्थानिकीकृत आहे आणि ते प्रोटीन स्कॅफोल्ड 99,100 म्हणून काम करते असे मानले जाते.प्रोटीन स्कॅफोल्ड म्हणून, SSPN α-DG99,101 चे स्थानिकीकरण आणि ग्लायकोसिलेशन स्थिर करते.माऊस मॉडेल्समध्ये एसएसपीएनचे ओव्हरएक्सप्रेस स्नायू आणि लॅमिनिन 102 यांच्यातील बंधन वाढवणारे आढळले आहे.याव्यतिरिक्त, एसएसपीएन इंटिग्रिनशी संवाद साधत असल्याचे दिसून आले आहे, जे दोन रिब कमिशर्स, डीजीसी आणि इंटिग्रिन-टॅलिन-व्हिंक्युलिन ग्लायकोप्रोटीन संरचना 100,101,102 मधील क्रॉसस्टॉकची डिग्री सूचित करते.SSPN च्या नॉकडाउनमुळे माऊसच्या कंकाल स्नायूमध्ये α7β1 वाढ झाली.
अलीकडील अभ्यासात असे दिसून आले आहे की सारकोस्पॅन ओव्हरएक्सप्रेशन हृदयाच्या ऊतींमधील α-DG चे परिपक्वता आणि ग्लायकोसिलेशन वाढवते आणि स्वतंत्रपणे galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) नॉकडाउन DMD च्या mdx माऊस मॉडेलमध्ये, ज्यामुळे रोगाचा फिनोटाइप 101 च्या परस्परसंवादाच्या जटिलतेमध्ये वाढ होऊ शकते. ECM, ज्यामुळे रोग कमी होतो.शिवाय, त्यांनी दर्शविले आहे की सारकोस्पॅन ओव्हरएक्सप्रेशनमुळे डीजीसीसह β1D इंटिग्रिनचा परस्परसंवाद कमी होतो, इंटिग्रीन कॉम्प्लेक्स 101 च्या नियमनमध्ये सारकोस्पॅनची संभाव्य भूमिका हायलाइट करते.
सिंट्रोफिन्स हे लहान (58 kDa) प्रथिनांचे एक कुटुंब आहे जे DGCs मध्ये स्थानिकीकरण करतात, स्वतःमध्ये आंतरिक एन्झाइमॅटिक क्रियाकलाप नसतात आणि आण्विक अडॅप्टर म्हणून काम करतात 103,104.पाच आयसोफॉर्म्स (α-1, β-1, β-2, γ-1 आणि γ-2) ओळखले गेले आहेत जे ऊती-विशिष्ट अभिव्यक्ती दर्शवितात, α-1 आयसोफॉर्म प्रामुख्याने स्ट्रीटेड स्नायू टिश्यू 105 मध्ये व्यक्त केले जातात.सिंट्रोफिन्स हे महत्त्वाचे अडॅप्टर प्रथिने आहेत जे कंकाल स्नायू 106 मधील न्यूरोनल नायट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (nNOS) सह डिस्ट्रोफिन आणि सिग्नलिंग रेणू यांच्यातील संवाद सुलभ करतात.α-सिंट्रोफिन डायस्ट्रोफिन 16-17 स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेनशी थेट संवाद साधते, जे nNOS106,107 PDZ-बाइंडिंग मोटिफशी जोडते.
सिंट्रोफिन्स देखील PH2 आणि SU बंधनकारक डोमेनद्वारे डिस्ट्रोब्रेविनशी संवाद साधतात आणि ते ऍक्टिन सायटोस्केलेटन 108 शी देखील संवाद साधतात.खरंच, सायटोस्केलेटल डायनॅमिक्सच्या नियमनमध्ये सिंट्रोफिन्स विशेषत: महत्त्वाची भूमिका बजावतात आणि α आणि β आयसोफॉर्म्स F-actin 108 शी थेट संवाद साधण्यास सक्षम असतात आणि अशा प्रकारे तणावाच्या नियमनात आणि सेल्युलरच्या बायोमेकॅनिक्समध्ये भूमिका बजावतात. परिणामयाव्यतिरिक्त, सिंट्रोफिन्स Rac1109 द्वारे सायटोस्केलेटनचे नियमन करण्यासाठी दर्शविले गेले आहेत.
सिंट्रोफिनचे स्तर सुधारणे कार्य पुनर्संचयित करू शकते, आणि मिनी-डिस्ट्रोफिन वापरून अलीकडील अभ्यासात असे दिसून आले आहे की ΔR4-R23/ΔCT रचना α-सिंट्रोफिन तसेच इतर DGC प्रथिने WT mdx कार्डिओमायोसाइट्सच्या तुलनेत पातळीपर्यंत पुनर्संचयित करण्यास सक्षम आहे.
सायटोस्केलेटनच्या नियमनातील त्यांच्या भूमिकेव्यतिरिक्त, आयन चॅनेल 111,112,113 च्या नियमनमध्ये सिंट्रोफिन्स देखील चांगले दस्तऐवजीकरण केले जातात.सिंट्रोफिन्सचा PDZ-बाइंडिंग आकृतिबंध कार्डियाक व्होल्टेज-आश्रित Nav1.5111 चॅनेलचे नियमन करतो, जो हृदयाची उत्तेजना आणि वहन स्थापित करण्यात महत्त्वाची भूमिका बजावते.विशेष म्हणजे, mdx माऊस मॉडेलमध्ये, Nav1.5 चॅनेलचे नियमन कमी झालेले आढळले आणि 111 प्राण्यांमध्ये कार्डियाक ऍरिथमिया आढळले.याव्यतिरिक्त, मेकॅनोसेन्सिटिव्ह आयन चॅनेलचे एक कुटुंब, ट्रान्झिएंट रिसेप्टर पोटेंशिअल चॅनेल (TRPC), कार्डियाक टिश्यू 113 मध्ये α1-सिंट्रोफिनद्वारे नियंत्रित केले गेले आहे आणि DMD112 माउस मॉडेलमध्ये अतालता सुधारण्यासाठी TRPC6 प्रतिबंध दर्शविला गेला आहे.DMD मधील TRPC6 क्रियाकलाप वाढल्याने ह्रदयाचा अतालता निर्माण झाल्याचे नोंदवले गेले आहे, जे PKG 112 सह एकत्रित केल्यावर आराम मिळतो.यांत्रिकरित्या, डिस्ट्रोफिन कमी होणे [Ca2+]i च्या स्ट्रेच-प्रेरित प्रवाहास प्रोत्साहन देते जे ते सक्रिय करण्यासाठी TRPC6 च्या अपस्ट्रीमवर कार्य करते, जसे कार्डिओमायोसाइट्स आणि संवहनी गुळगुळीत स्नायू पेशी 112,114 मध्ये दर्शविल्याप्रमाणे.ताणण्यासाठी TRPC6 चे अतिसक्रियीकरण हे DMD112,114 मध्ये एक प्रमुख मेकॅनोसेन्सर आणि संभाव्य उपचारात्मक लक्ष्य बनवते.
डिस्ट्रोफिनच्या नुकसानामुळे संपूर्ण डीजीसी कॉम्प्लेक्सचे लिसिस किंवा चिन्हांकित दडपशाही होते, त्यानंतर अनेक मेकॅनोप्रोटेक्टिव्ह आणि मेकॅनोट्रांसडक्शन फंक्शन्सचे नुकसान होते, परिणामी डीएमडीमधील स्ट्रीटेड स्नायू टिश्यूमध्ये आपत्तीजनक फेनोटाइप दिसून येतो.म्हणून, RSKs एकत्रितपणे कार्य करतात आणि वैयक्तिक घटक इतर घटकांच्या उपस्थितीवर आणि कार्यावर अवलंबून असतात हे विचारात घेणे उचित ठरेल.हे विशेषतः डिस्ट्रोफिनसाठी खरे आहे, जे कार्डिओमायोसाइट्समधील सारकोलेमा कॉम्प्लेक्सच्या असेंबली आणि स्थानिकीकरणासाठी आवश्यक असल्याचे दिसते.प्रत्येक घटक सारकोलेमाचे संपूर्ण स्थिरीकरण, मुख्य ऍक्सेसरी प्रथिनांचे स्थानिकीकरण, आयन वाहिन्यांचे नियमन आणि जनुक अभिव्यक्ती आणि DGC मधील एक प्रथिने नष्ट होण्यामुळे संपूर्ण मायोकार्डियमचे विनियमन करण्यासाठी योगदान देण्यात एक अद्वितीय भूमिका बजावते.
वर दर्शविल्याप्रमाणे, अनेक डीजीसी प्रथिने मेकॅनोट्रांसडक्शन आणि सिग्नलिंगमध्ये गुंतलेली आहेत आणि डिस्ट्रोफिन विशेषतः या भूमिकेसाठी अनुकूल आहे.जर DGC फासळ्यांमध्ये स्थित असेल, तर हे या मताची पुष्टी करते की ते इंटिग्रिनसह मेकॅनोट्रांसडक्शनमध्ये भाग घेते.अशाप्रकारे, DGCs शारीरिकरित्या अॅनिसोट्रॉपिक फोर्स ट्रान्सफरमधून जातात आणि इंट्रासेल्युलर मायक्रोएनवायरमेंटच्या मेकॅनोसेन्सरी आणि सायटोस्केलेटल पुनर्रचनामध्ये भाग घेतात, ताणतणाव मॉडेलशी सुसंगत.या व्यतिरिक्त, Dp427m येणार्‍या बायोमेकॅनिकल फोर्सला त्याच्या मध्यवर्ती कोअर डोमेनमध्ये स्पेक्ट्रिन रिपीटचा विस्तार करून बफर करते, ज्यामुळे विस्तारित 800 nm श्रेणीवर 25 pN अनवाइंडिंग फोर्स राखून मेकॅनोप्रोटेक्टर म्हणून काम करते.विभाजन करून, डिस्ट्रोफिन कार्डिओमायोसाइट्स 10 द्वारे उत्पादित आकुंचन-विश्रांतीची शक्ती "बफर" करण्यास सक्षम आहे.स्पेक्ट्रिन रिपीट डोमेन्सशी संवाद साधणारी प्रथिने आणि फॉस्फोलिपिड्सची विविधता लक्षात घेता, स्पेक्ट्रिन रिपीट अनवाइंडिंगमुळे टॅलिन116,117,118 प्रमाणेच मेकॅनोसेन्सिटिव्ह प्रथिनांचे बंधनकारक गतिमान बदलते की नाही हे अनुमान करणे मनोरंजक आहे.तथापि, हे अद्याप निश्चित केले गेले नाही आणि अधिक तपास करणे आवश्यक आहे.